Действие мелодрамы начинается в первые десятилетия XX века в профессорской усадьбе Ангелово. В центре сериала «Ангел-хранитель» история двух семей — профессора Ангелова и крестьянина Кондратьева, ставших в детстве молочными братьями. У профессора растут три дочери, а в крестьянской семье — три сына. Октябрьская революция полностью меняет жизнь обитателей усадьбы: главы семей гибнут, а детям приходится преодолевать сложности нового времени. Одни из потомков оказываются в заключении, другие уезжают за границу, а третьи остаются в родном доме.