Ветеран войны Джон Рэмбо живет на ферме и ухаживает за лошадьми, которые достались ему в наследство. Несмотря на спокойную жизнь, Рэмбо все еще страдает от ПТСР после событий, случившихся с ним на войне. Однажды герой узнает, что его юная соседка Габриэла, живущая на соседней ферме с матерью, убегает из дома, чтобы добраться до Мексики и найти своего отца. В Мексике следы девушки теряются, и Рэмбо решает отправиться по ее пути, чтоб выяснить, что случилось. Так герой выходит на могущественный преступный картель, занимающийся похищением людей и продажей их в рабство.
«Рэмбо: Последняя кровь» — продолжение четвертого фильма из франшизы о Рэмбо.